Giasion è un antibiotico a base di Cefditoren, che trova indicazione nel trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili, come: faringotonsillite acuta, sinusite mascellare acuta, esacerbazione acuta della bronchite cronica, polmonite acquisita in comunità, da lieve a moderata, infezioni non complicate della pelle e delle strutture della pelle, come cellulite, ferite infette, ascessi, follicolite, impetigine e foruncoli.

Cefditoren esercita la sua azione antibatterica inibendo la sintesi della parete cellulare batterica grazie alla sua affinità per le proteine che legano la penicillina.

Giasion è presente nelle seguenti formulazioni: 200 mg compresse rivestite con film; ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di Cefditoren equivalente a 245.1 mg di Cefditoren pivoxil; 400 mg compresse rivestite con film; ciascuna compressa rivestita con film contiene 400 mg dì Cefditoren equivalente a 490.2 mg di Cefditoren pivoxil.

Con una dose di 200 mg due volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche superano la concentrazione minima inibente ( MIC90 ) di Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes e ceppi di Streptococcus pneumoniae sensibili alla Penicillina per almeno il 50% dell'intervallo fra una dose e l'altra.
La dose di 400 mg due volte al giorno, determina inoltre un tempo al di sopra della concentrazione minima inibente che è sufficiente per superare la MIC90 dello Streptococcus pneumoniae resistente alla Penicillina.

Meccanismi di resistenza

La resistenza batterica al Cefditoren può essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi:

• idrolisi da parte di beta-lattamasi. Cefditoren può essere efficacemente idrolizzato da alcune beta-lattamasi ad ampio spettro e da enzimi codificati cromosomicamente ( famiglia AmpC ) che in alcune specie di batteri aerobi gram-negativi possono essere indotti o stabilmente non espressi.

• ridotta affinità di Cefditoren per le proteine che legano la Penicillina.

• impermeabilità della membrana esterna, che limita l'accesso di Cefditoren alle proteine che legano la Penicillina negli organismi gram-negativi.

• pompe di efflusso del principio attivo.

Più di uno di questi meccanismi di resistenza può coesistere in una singola cellula batterica. In base al/ai meccanismo/i presente/i, i batteri possono dare resistenza crociata ad alcuni o a tutti gli altri principi attivi betalattamici e ad antibatterici di altre famiglie.
I microrganismi gram-negativi contenenti betalattamasi inducibili codificate cromosomicamente, come l'Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp. e Providentia spp., dovrebbero essere considerati come resistenti al Cefditoren malgrado l'apparente suscettibilità in vitro.

Limiti di suscettibilità

I valori limite di MIC raccomandati per Cetditoren che permettono di distinguere i microrganismi sensibili da microrganismi che hanno sensibilità intermedia, e i microrganismi con sensibilità intermedia dai microrganismi resistenti sono: sensibile: minore o uguale a 0.5 mcg/ml; resistente: maggiore o uguale a 2 mcg/ml ( o maggiore di 1 mcg/ml in accordo ai recenti criteri ).

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è preferibile avere informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, dovrebbe essere chiesto consiglio agli esperti quando la grande diffusione di resistenza locale è tale da rendere di dubbia utilità l'uso dell'agente in almeno alcuni tipi di infezioni.

Specie comunemente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi: Staphilocococcus aureus sensibile alla meticillina, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes;
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Batteri aerobi Gram-negativi: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis;

Batteri anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

Organismi con resistenza intrinseca

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp, Staphilococcus aureus resistente alla meticillina ( MRSA );

Batteri aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa;

Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile;

Altri: Chlamidya spp, Mycoplasma, Legionella spp.

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: in seguito a somministrazione orale, Cefditoren pivoxil è assorbito nel tratto gastrointestinale ed è idrolizzato a Cefditoren per azione delle esterasi. La biodisponibilità assoluta di Cefdltoren somministrato per via orale è di circa 15-20%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale aumenta l'assorbimento di Cefditoren pivoxil, con la Cmax, e l'AUC circa il 50% e il 70% più elevati rispetto ai valori misurati a digiuno. Una dose di 200 mg somministrata con il cibo determina una Cmax, media di 2.6 mcg/ml dopo circa 2-5 ore, mentre una dose di 400 mg da un valore medio della Cmax, di 4.1 mcg/ml, all'incirca nello stesso periodo di tempo.

Distribuzione: Cefditoren si lega alle proteine plasmatiche per 1'88%. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è significativamente diverso da quello calcolato dopo la somministrazione di una singola dose ed è relativamente indipendente dalla dose somministrata ( 40-65 litri ).
In seguito alla somministrazione di una dose singola di 400 mg, la penetrazione nella mucosa bronchiale e nelle secrezioni bronchiali è stata rispettivamente del 60% e del 20% della concentrazione plasmatica. Dopo la stessa dose le concentrazioni di Cefditoren nel fluido delle bolle cutanee raggiungono il 40% e il 56% dell'AUC plasmatica rispettivamente dopo 8 e 12 ore.

Metabolismo / eliminazione: in seguito a somministrazione di dose multipla, i parametri farmacocinetici sono risultati simili a quelli ottenuti dopo la somministrazione di una dose singola, senza che sia stato osservato accumulo. Fino al 18% della dose somministrata di Cefditoren si recupera attraverso l'escrezione urinaria senza essere metabolizzato. L'emivita di eliminazione plasmatica di Cefditoren è da 1 a 1.5 ore. La clearance totale aggiustata rispetto alla biodisponibilità è di circa 25­ 30 l/h, mentre la clearance renale è di circa 80-90 ml/min. Studi con Cefditoren marcato in volontari sani suggeriscono che la frazione non assorbita è eliminata nelle feci, mentre la maggior parte di Ceflditoren somministrato compare come metaboliti inattivi. Cefditoren pivoxil non è rilevato né nelle feci né nell'urina. La porzione di pivalato è eliminata attraverso l'escrezione renale, come pivaloilcarnitina coniugato.

Sesso: la farmacocinetica di Cefditoren pivoxil non mostra significative differenze cliniche tra maschi e femmine.

Anziani: i livelli plasmatici di Cefditoren nei soggetti anziani ( sopra i 65 anni di età ) mostrano la Cmax e l'AUC rispettivamente di circa il 26% e il 33% più alte dei soggetti adulti più giovani. Comunque non è necessario l'aggiustamento della dose eccetto nei casi di insufficienza epatica e/o renale in stadio avanzato.

Insufficienza renale: dopo la somministrazione di una dose multipla di 400 mg di Cefditoren pivoxil, nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave il valore di Cmax, è stato due volte e quello dell'AUC da 2.5 a 3 volte a quello osservato in volontari sani. Non ci sono dati disponibili per i pazienti sottoposti a dialisi.

Insufficienza epatica: nell'insufficienza epatica da lieve ( Child-Pugh A ) a moderata ( Child-Pugh B ) dosi multiple di 400 mg di Cefditoren pivoxil hanno dato un leggero aumento dei parametri farmacocinetici, confrontati con quelli di soggetti normali. Non sono disponibili dati nei pazienti con grave insufficienza epatica ( Child-Pugh C ).

Posologia e modo di somministrazione

La dose raccomandala dipende dalla gravità dell'infezione, dalla condizione del paziente e dai microrganismi potenzialmente coinvolti.

Le compresse devono essere inghiottite intere con una quantità di acqua sufficiente. Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Posologia adulti e adolescenti ( sopra i 12 anni di età ): faringotonsillite acuta: 200 mg di Cefditoren ogni 12 ore per 10 giorni, sinusite mascellare acuta: 200 mg di Cefditoren ogni 12 ore per 10 giorni; esacerbazione acuta della bronchite cronica: 200 mg di Cefditoren ogni 12 ore per 5 giorni, polmonite acquisita in comunità: in casi lievi: 200 mg di Cefditoren ogni 12 ore per 14 giorni, nei casi moderati: 400 mg di Cefditoren ogni 12 ore per 14 giorni, e nelle infezioni non complicate della pelle e delle strutture della pelle: 200 mg di Cefditoren ogni 12 ore per 10 giorni.

La sicurezza e l'efficacia di Giasion non è stata stabilita nei pazienti sotto i 12 anni di età.

Negli anziani non è necessario aggiustare la dose se non in caso di grave insufficienza renale e/o epatica.

Insufficienza renale: non è necessario un aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale lieve. In pazienti con insufficienza renale moderata ( clearance della creatinina 30-50 ml/min ) la dose totale giornaliera non deve superare i 200 mg di Cefditoren ogni 12 ore. In pazienti con grave insufficienza renale ( clearance della creatinina < 30 ml/min ) viene raccomandata una singola dose di 200 mg di Cefditoren una volta al giorno. La dose raccomandata non è stata determinata in pazienti sottoposti a dialisi.

Insufficienza epatica: non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve ( Child-Pugh A ) a moderata ( Child-Pugh B ). In caso di grave insufficienza epatica ( Child-Pugh C ) non sono disponibili dati che permettano di stabilire una dose raccomandata.

Controindicazioni

Giasion è controindicato in:

• ipersensibilità a Cefditoren, a una qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti della compressa. Per pazienti che sono ipersensibili alla caseina bisogna sottolineare che il prodotto contiene sodio caseinato;

• precedente reazione di ipersensibilità immediata e/o grave alla Penicillina o ad un altro tipo di principio attivo beta-lattamico;

• come per altri composti che producono pivalato, Cefditoren pivoxil è controindicato in casi di carenza di carnitina primaria.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

Prima di iniziare la terapia con Giasion, deve essere fatta un' indagine accurata per determinare se il paziente ha avuto precedenti reazioni di ipersensibilità al Celditoren, alle celalosporine. alle penicilline, o ad altri principi attivi beta-lattamici.

Cefditoren deve essere somministrato con cautela nei pazienti che hanno avuto ogni altro tipo di reazione di ipersensibilità alla Penicillina o ad un qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico.

Diarrea associata all'uso di antibiotico, colite e colite pseudomembranosa sono state tutte riportate associate all'uso di Cefditoren. Queste diagnosi devono essere prese in considerazione in qualsiasi paziente che sviluppa diarrea durante o poco dopo il trattamento. Cefditoren deve essere interrotto se durante il trattamento si manifesta diarrea grave e/o con presenza di sangue e deve essere attuata l'appropriata terapia. Cefditoren deve essere usato con cautela in persone con precedenti di malattie gastrointestinali, in particolare la colite.

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la velocità e il grado dell'esposizione a Cefditoren è aumentata. Per questa ragione, la dose totale giornaliera deve essere ridotta quando Cefditoren è somministrato a pazienti con insufficienza renale acuta o cronica da moderata a grave per evitare potenziali conseguenze cliniche, come convulsioni.

Le cefalosporine devono essere somministrate con cautela nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con principi attivi nefrotossici come antibiotici aminoglìcosidici o potenti diuretici ( come la Furosemide, Lasix ) dal momento che queste combinazioni possono avere effetti indesiderati sulla funzionalità renale e sono stati associati a ototossicità.

L'uso prolungato di Cefditoren può causare una crescita eccessiva di organismi non sensibili come gli enterococchi o la Candida spp.

Durante il trattamento con cefalosporine si può verificare una diminuzione dell'attività protrombinica. Pertanto nei pazienti a rischio come nei pazienti con insufficienza epatica o renale o pazienti trattati con anticoagulanti, bisogna tenere sotto controllo il tempo di protrombina.

La somministrazione di profarmaci di tipo pivalato è stata associata ad una diminuzione delle concentrazioni di carnitina nel plasma. Tuttavia gli studi clinici hanno portato a concludere che effetti clinici della diminuzione di carnitina non sono stati associati alla somministrazione di Cefditoren pivoxil.

Giasion 400 mg compresse rivestite con film contiene 1.14 mmoli ( circa 26.2 mg ) di sodio per dose; questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti sottoposti ad una dieta controllata di sodio.

Interazioni

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di antiacidi contenenti magnesio e idrossido di alluminio e Cefditoren pivoxil in presenza di cibo ha provocato una diminuzione della Cmax e dell'AUC di Cefditoren rispettivamente del 14% e dell' 11%. Viene raccomandato che vi sia un intervallo di due ore tra la somministrazione di antiacidi e Cefditoren pivoxil.

Antagonisti dei recettori H2: la contemporanea somministrazione di Famotidina ( Famodil, Gastridin ) per via endovenosa e Cefditoren pivoxil per via orale ha provocato una diminuzione nella Cmax e nell'AUC di Cefditoren rispettivamente del 27% e del 22%. Pertanto è sconsigliato l'uso concomitante di Cefditoren pivoxil con antagonisti del recettore H2.

Probenecid: la somministrazione contemporanea di Probenecid e Cefditoren pivoxil riduce l'escrezione renale di Cefditoren, determinando un aumento del 49% della Cmax, del 122% dell'AUC e un aumento del 53% dell'emivita di eliminazione.

Contraccettivi orali: la somministrazione di Cefditoren pivoxil non ha alterato le proprietà farmacocinetiche del contraccettivo orale Etinilestradiolo. Cefditoren pivoxil può essere preso in concomitanza con combinazioni di contraccettivi orali contenenti Etinil-estradiolo.

Le cefalosporine possono dare un falso positivo nel test Coombs diretto, che può interferire con il test dell'agglutinazione crociata del sangue.
Si possono avere falsi positivi all'esame del glucosio nelle urine con il test di riduzione del rame, ma non nel test enzimatico.
Dal momento che possono dare un risultato di falso negativo nel test del ferrocianuro per la determinazione del glucosio nel plasma o nel sangue, nei pazienti che ricevono Cefditoren pivoxil è consigliato di utilizzare sia il metodo del glucosio ossidasi che quello dell'esochinasi per determinare i livelli di glucosio nel plasma/sangue.

Gravidanza e allattamento

Non ci sono dati clinici disponibili sull'uso di Cefditoren pivoxil nelle donne in gravidanza. Sebbene studi negli animali non indichino alcun effetto embriotossico o teratogeno, è sconsigliato l'uso di Giasion in gravidanza a causa della mancanza di dati.

Sono disponibili prove insufficienti sulla possibilità della presenza di Cefditoren nel latte materno. Pertanto è sconsigliata la somministrazione di Giasion durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Cefditoren pivoxil può causare vertigini e sonnolenza.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici circa 6.000 pazienti hanno ricevuto Cefditoren sia alla dose di 200 mg che 400 mg due volte al giorno per 14 giorni. Quasi il 24 % dei pazienti ha riportato almeno una reazione avversa. L'interruzione del trattamento come conseguenza di reazioni avverse si è verificata nel 2-6% dei pazienti. I più comuni effetti avversi che si sono verificati erano a carico dell'apparato gastrointestinale. Nella maggior parte degli studi, la diarrea si è manifestata in più del 10% del totale dei pazienti e si è manifestata più frequentemente con 400 mg che con 200 mg somministrati due volte al giorno.

Le reazioni avverse osservate sono le seguenti:

Esami diagnostici: reazioni avverse non comuni: leucopenia, trombocitosi, aumento dell'alanina aminotransfe rasi ALT; rari: allungamento dei tempi di coagulazione, iperglicemia, ipokaliemia, bilirubinemia, aumento dell'aspartato aminotransferasi AST, aumentata fosfatasi alcalina, albuminuria, eosinofilia, trombocitopenia, diminuzione del tempo di tromboplastina, alterazione delle piastrine, aumento dell'LDH, ipoproteinemia e aumentata creatinina.

Patologie cardiache: rare: fibrillazione atriale, collasso cardiaco, sincope, tachicardia, extrasistole ventricolare.

Patologie del sistema emolinfopoietico: rari: anemia emolitica, linfoadenopatia.

Patologie del sistema nervoso: comuni: cefalea; non comuni: nervosismo, vertigini, insonnia, sonnolenza, disturbi del sonno; rari: amnesia, mancanza di coordinazione, ipertonia, meningite, tremore.

Patologie dell'occhio: rari: fotosensibilità, ambliopia, disturbi oculari, dolori oculari, blefarite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: rari: tinnito.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: non comuni: faringite, rinite, sinusite; rari: asma.

Patologie gastrointestinali: molto comuni: diarrea; comuni: nausea, dolore addominale, dispepsia; non comuni: costipazione, flatulenza, vomito, candidiasi orale, eruttazione, bocca secca, disgeusia; rari: stomatite, ulcere alla bocca, colite emorragica, colite ulcerosa, emorragia gastrointestinale, glossite, singhiozzo, scolorimento della lingua, diarrea associata a Clostridium difficile.

Patologie renali e urinarie: rari: disuria, dolore delle cavità renali, nefrite, nicturia, poliuria, incontinenza, infezione urinaria.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non comuni: rash, prurito, orticaria; rari: acne, alopecia, eczema, dermatite esfoliativa, herpes simplex.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: rari: mialgia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comuni: anoressia; rari: disidratazione.

Infezioni ed infestazioni: non comuni: infezione fungina.

Patologie vascolari: rari: ipotensione posturale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: non comuni: febbre, astenia, dolore, sudorazione; rari: cattivo odore corporeo, abbassamento della temperatura corporea.

Patologie epatobiliari: non comuni: alterazioni della funzionalità epatica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: comuni: candidiasi vaginale; non comuni: vaginite, leucorrea; rari: mastalgia, disturbi del ciclo mestruale, metrorragia, disfunzione erettile.

Disturbi psichiatrici: rari: demenza, spersonalizzazione, debolezza emotiva, euforia, allucinazioni, disturbi del pensiero, aumento della libido.

Dal momento che sono state osservate con altre cefalosporine, possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse: reazioni di ipersensibilità che includono la sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, shock da siero e necrolisi epidermica tossica, disfunzione renale, nefropatia tossica, colestasi e anemia aplastica.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di intossicazione con Giasion.
I sintomi di sovradosaggio riportati per altre cefalosporine sono irritazione cerebrale che porta a convulsioni. In caso di overdose, bisogna attuare una lavanda gastrica. Il paziente deve essere strettamente monitorato e deve essere trattato con un corretto trattamento sintomatico e di supporto. Cefditoren pivoxil può essere parzialmente eliminato attraverso l'emodialisi. ( Xagena2008 )


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